Hogere resolutie, betere gevoeligheid en uitstekende reproduceerbaarheid: zo verbetert Dynamic Image Analysis (DIA) de karakterisering van poeders en granulaten in zowel kwaliteitscontrole als R&D. Dit witboek schetst hoe deeltjesgrootteverdeling en deeltjesvorm worden bepaald door DIA, geïllustreerd door toepassingsvoorbeelden uit de farmaceutische industrie die de superioriteit van de methode ten opzichte van zeefanalyse en laserdiffractie bewijzen.
Traditionele technieken voor analyse van de deeltjesgrootteverdeling van farmaceutische monsters zijn zeefanalyse, microscopie of laserdiffractie. Deze methoden zijn vastgelegd in de farmacopee en worden in farmaceutische laboratoria over de hele wereld gebruikt.
Met de introductie van Dynamic Image Analysis (DIA) als alternatieve methode is het nu mogelijk om de deeltjesgrootte en vorm van poeders, granulaten, pellets en suspensies van deeltjes> 1 μm te meten. Een aantal onderzoeken tonen duidelijk de voordelen van DIA aan in vergelijking met de traditionele methoden voor deeltjesgrootte. Veel farmaceutische bedrijven hebben het potentieel van deze methode al ingezien en hebben deze technologie toegevoegd aan hun onderzoeks- en kwaliteitscontrolelaboratoria. Typische toepassingsvoorbeelden zijn:
- Gemicroniseerde actieve ingrediënten (API's) en hulpstoffen
- Farmaceutische granulaten (bvb. tabletterende mengsels)
- Grootte en vorm van pellets
- Monitoring van coatingprocessen
- Karakterisering van kristallijne API's en excipiënten
HET PRINCIPE VAN DYNAMISCHE BEELDANALYSE (DIA)
Net als microscopen bestaan DIA-analysers uit een verlichtingseenheid, objectieflenzen en een camerasysteem. Deeltjes worden meestal gedetecteerd in doorvallend licht en de afbeeldingen bevatten schaduwprojecties van de deeltjes. In tegenstelling tot microscopie is het doel van DIA echter de detectie en evaluatie van een groot aantal deeltjes in een zeer korte analysetijd. Dit wordt bereikt door een stroom deeltjes op te wekken die wordt gefotografeerd door hogesnelheidscamera's (afb. 1). De deeltjesstroom kan in vrije val zijn voor gietbare vaste stoffen, in een luchtstroom die wordt gegenereerd door een Venturi-mondstuk voor geagglomereerde poeders, of zelfs in een vloeibare suspensie. Afhankelijk van het instrument en de toepassing worden tussen de 60 en 320 beelden in realtime verzameld en geëvalueerd!
Een geautomatiseerde microscoop heeft doorgaans 30-60 minuten nodig om voldoende deeltjes op te vangen om een zinvolle grootteverdeling te berekenen. DIA-systemen evalueren enkele honderdduizenden of zelfs miljoenen deeltjes binnen enkele minuten. De resulterende grootteverdeling is daarom gebaseerd op een veel grotere basis, waardoor fouten als gevolg van steekproeven en slechte statistieken worden geëlimineerd. Bovendien is het meetbereik van een DIA-systeem meer dan 10 keer groter dan dat van een microscoop - een aanzienlijk voordeel aangezien veel monsters deeltjes bevatten van micron tot millimeter.
Fig 1. Twee excellente DIA toestellen : CAMSIZER P4 (links) en CAMSIZER X2 (rechts). De P4 is geoptimaliseerd voor de snelle analyse van goedstromende bulkgoederen in een meetbereik van 20 μm tot 30 mm, terwijl het X2 model in het meetbereik van 0.8 μm tot 8 mm werkt. De X2 kan voorzien worden van verschillende opties voor het dispergeren van de monsters, zoals een perslucht-injector met regelbare druk of een eenheid voor dispersie in een vloeistof.
BEELDANALYSE: JE KRIJGT WAT JE ZIET!
Beeldanalyse technieken bieden een directe benadering voor bepaling van de deeltjesgrootte. Het basisidee is simpel: "Je krijgt wat je ziet". Op basis van afbeeldingen van individuele deeltjes bepalen automatische software-algoritmen de grootte en morfologie. Deeltjeslengte en deeltjesbreedte zijn direct toegankelijk, zoals getoond in Fig. 2. Dit toont de veelzijdigheid van DIA aan, vooral in combinatie met vormanalyse die gelijktijdig loopt met de grootte-meting. Enkele vormparameters worden uitgelegd in Fig.3.
Fig. 2 Selectie van basisparameters, gebruikt in beeld analyse. De grootte-verdelingen zijn gebaseerd op breedte (rood), lengte (blauw) of equivalent diameter (groen).
Fig. 3 Selectie van basisparameters voor vorm-analyse.
VOORBEELD 1: DETECTIE VAN AGGLOMERATEN TIJDENS DE PELLETPRODUCTIE
De productie van farmaceutische korrels wordt typisch gedaan door middel van granulatie, extrusie gevolgd door sferonisatie of coating. Het gewenste resultaat is een smalle en homogene deeltjesgrootteverdeling van ronde deeltjes. Bij granulatie- en coatingprocessen is de vorming van agglomeraten een ongewenste bijwerking. Agglomeraten kunnen een negatieve invloed hebben op producteigenschappen; ze kunnen bijvoorbeeld leiden tot veranderingen in de oplosbaarheid of de afgiftesnelheid van de actieve ingrediënten. Daarom wordt de hoeveelheid agglomeraten gewoonlijk strikt gecontroleerd voor elke productbatch.
De CAMSIZER kan percentages agglomeraten detecteren van slechts 0,05%.
Noch laserdiffractie noch zeefanalyse zijn geschikte methoden om dergelijke kleine percentages betrouwbaar te detecteren. Vanwege het meetprincipe hebben laserdeeltjesanalysers een minimale concentratie van 2% nodig om agglomeraten of ondermaatse deeltjes, zoals stoffracties, te detecteren. Kleinere hoeveelheden kunnen eenvoudigweg genegeerd worden door de software. De deeltjesvorm is hierbij ook een belangrijke factor. Langwerpige deeltjes kunnen bijvoorbeeld noch met laserdiffractie noch met zeefanalyse worden gedetecteerd.
Fig. 4 Reliable detection of oversized agglomerates by the CAMSIZER P4: Approx. 0.21g of agglomerates, which is equal to about 10 particles, have been repeatedly added to a sample of 21 g to achieve mixtures in the range of 1 % to 11 %. The percentage of oversized particles at 0.7 mm exactly matches the calculated mixing percentages.
Fig. 5: Deeltjesgrootte-distributies na verschillende proces stappen tijdens het coaten, vanaf kleine, onregelmatge beginnende pellets tot het uiteindelijke product na polymeer coating. De detectie van de kleinste wijziging in gemiddelde deeltjesgrootte laat nauwkeurige bepaling van de coating dikte toe. De breedte van de grootte-distributies maakt een analyse van de homogeniteit van het coating proces mogelijk.